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    公开号:WO1984003562A1
    申请号:PCT/JP1984/000087
    申请日:1984-03-06
    公开日:1984-09-13
    发明作者:Mariko Kawaguri；Shiro Nankai；Takashi Iijima
    申请人:Matsushita Electric Ind Co Ltd；
    IPC主号:C12Q1-00
    专利说明:
    [0001] 一 ー
    [0002] ■明 細 書
    [0003] 発明の名称
    [0004] パイ 才センサ
    [0005] 技術分野
    [0006] 5 本発明は、 種々の生体試料中の特定成分を高精度で迅速かつ 容易に定量することのでき るバイ ォセンサに関するものである。 背景技術
    [0007] 近年、 酵素の有する特異的触媒作甩を利用した種々の'バイ ォ セ ンサが開発され、 特に臨床検査分野への応用が試みられてい , Ο る。 検査項目及び検体数が増加している現在、 迅速に精度よ く 測定でき るバイ オセンサが望まれている。
    [0008] グルコ ース センサに例をとると、 糖尿病の増加が激しい今日、
    [0009] ' 血液中の血糖値を測定し管理するには、 以前のよ うに血液を遠 心分離し血漿に して測定するのでは非常に時間がかかるため、
    [0010] 1 5 全血で測定でき るセンサが要求されている。 簡易型と しては、 尿検査の時に使用されている検査紙と同様に、 ステ ィ ッ ク状の 支持体に糖（グルコ ース ） にのみ反応する酵素および酵素反応時 又は酵素反応の生成物によ 変化する色素を含有する担体を設 置したものがある。 この担体に血液を添加し、 一定時間後の色 0 素の変化を目視又は光学的に測定する方式であるが、 血液中の 色素による妨害が大き く精度は低い。
    [0011] そこで、 第 1 図のよ う る多層式の分析担体が提案されている ( 実開昭 5 4 — 1 8 4 9 5号公報 ） 。 透明な支持体 1 の上に 試薬層 2、 展開層 3、 防水層 4、 萨過層 5が順に積層した構造 5 とな っている。 血液サンブルを上部から滴下す.る と、 まず^過 . 層 sによ j 血液中の赤血球 ，血小板などの固形成分が除去され、 防水層 4にある小孔から展開層3へ均一に浸透し、 試薬層 2に おいて反応が進行する。 反応終了後、 透明な支持体を通して矢 印の方向から光をあて、 分光分析によ ] 基質濃度を測定する方
    [0012] 5 式である。 従来の簡易なスティック状の担体にく らべ、 複雑な 構造であるが、 血球除去などによ D精度は向上した。 しかし、 血液の浸透および反応に時間がかかるため、 サンブルの乾燥を 防ぐ防水層 4が必要となった])、 反応を速めるために高温でィ ンキュベ— 卜する必要があ] 、'装置および担体が複雑化すると l O いう問題がある。
    [0013] そこで、 精度よぐ簡便に測定する方法として、 醇素反応と電 極反応を結びつけた電極法が開発された。 電極法を用いれば着 色物の妨害はうけな ので、 試料液そのものを前処理すること ぐ直接使用でき、 測定が簡易と 1)精度も向上した。 ダルコ
    [0014] 1 5 ースセンサに例をとると、 第 2図のよ うに、 グルコ ースォキシ ダ―ゼ固定化電極 6に定電圧を印加しァクリ ル等の絶緣性材料 で形成された流路 8に緩衝液 7を流し がら試料液である血液 あるいは尿を添加し、 サンプル中のグルコ ー スと固定化された ダルコ —スォキシダーゼが反応し、 その際に生成した過酸化水
    [0015] 20 素を電極 6において酸化して得られた電流値によ グルコ ース 濃度を検知するフ ロ ー方式が開発されている。 この方式は、 1 時間に 2 0 0〜 3 0 O検体と高速に精度よ く測定できるが、 装 置が大型化してしま う という問題点がぁづた。 そこで、 第 3図 のようにグルコ一スォキシダーゼ固定化電極 1 1 を容器 1 Oに
    [0016] 25 入れ緩衝液1 2で満たしスタ ーラ 9で攪捽している中に試料液
    [0017] - , を添加するいわゆるバ ッ チ方式が用いられた。 この方式によ 、 • か ¾ ]9小型化するこ とができたが、 攪拌装置が不可欠であ i 、 攪拌によ ァヮが発生した 、 液の乱れがおこ ] 精度に影響す るという問題がおこった。 又、 緩衝液を と かえた 、 電極を
    [0018] 5 時々洗铮する必要があった。 さ らに、 緩衝液で希釈するので、 緩衝液の量や試料液の添加量に精度が要求された。
    [0019] そこで簡易に測定するには、 攪拌装置を必要と しるい乾式測 定形式が望まれている。 しかも、 精度が高いことが必要である。 発明の開示
    [0020] t o 本発明のバイオセ ンサは、 絶縁性の基板上に、 測定極と対極 からなる電極系を設け、 酸化還元酵素を含んだ少な く と も一層 からるる多孔体で被覆して構成されてお ]9、 試料液を含浸し酵 素反応を行 ¾ う際還元された電子受容体を電気化学的に検，知し 基質濃度、 たとえば尿糖や血糖を測定するものである。 また果
    [0021] 1 5 汁の中のグルコ ース濃度を測定する ものである。
    [0022] 本発明のバイオセ ンサを用いるこ とに よ 、 緩衝液を用いず に直接試料を少な く と も酵素を含んだ多孔体に添加して測定す ることができる。 又、 試料を希釈し いため試料を定量する必 要がる く微量の試料中の特定成分を簡易にしかも高感度に測定 0 でき る。
    [0023] 図面の簡単な説明
    [0024] 第 1 図は従来の一実施例のダル コ ースセ ンサの模式図、 第 2 図と第 3図は従来の固定化酵素電極を用いたグルコ ース セ ンサ の模式図、 第 4図は本発明の一実施例であるバイオセンサの模 5 式図、 第 5図と第 6図は第 4図に示すバイ オ センサの応答特性
    [0025] O PI 図、 第 7図 ， 第 8図および第 9図は本発明の異なる実施例であ るバイオセ ンサの模式図である。 ' - 発明を実施するための最良の形態
    [0026] 実施例 1
    [0027] バイ オセンサの 1 つとして、 グルコースセンサを例に説明す る。 酸化還元酵素と してグルコ ース才キシダーゼを、 酸化還元 酵素と共役する酸化型色素としてフ エ リ シァ ン化'力 リ ゥ ムを用 いた。 第 4図にグルコ ースセンサの一実施例の模式図を示す。 塩化ビ-ル樹脂からなる絶縁性の基板 1 9に白金直径 1 誦を埋 めこみ測定極 2 0と対極 2 1 および参照極 2 2 と した。 前記電 極系を ¾う よ うにナイ ロ ン不織布 2 3を設置した。 このナイ 口 ン不織布 2 3は、 あら力 じめグルコ ースォキシダーゼ 1 O O W とフ ェ リ シアン化カ リ ウ ム 1 5 を リ ン酸緩衝液 （p H 5 , 6 )
    [0028] 1 c c に溶解した液を含浸し、 室温で乾燥して作製したもので ある。
    [0029] このナイ 口 ン不織布 2 3上に試料液としてダルコ—ス標準液 を添加し、 充分浸透させた後、 参照極 2 2を基準に測定極 2 O の電圧を O ~ +O . S Vの間で鋸歯状に O . tVZ秒で変化させた。 添加されたグルコースがナイ 口 ン不織布 2 3に担持されている グルコ ースォキシダーゼ 2 4によ 酸化される際、 酵素—色素 共役反応によ！） フ エ リ シアン化カ リ ゥ ム 2 5が還元され、 この 反応によって生成されるフ ニ ロ シアン化カ リ ゥムを測定極 2 O め電圧を掃引することによ 酸化し、 その時酸化電流が流れる。 この酸化電流は色素の変化量に比例し、 色素が充分に存在すれ ば色素の変化量は基質濃度に対応するため、 電流値を測定する と基質であるダルコ ースの濃度が検知でき る。 得られたピーク 電流値と添加したグルコース濃度は、 第5図の Aのように 500 ¾/ まで非常によい直線性を示した。 又ナイ 口 ン不織布 2 3は 測定のたびに交換したが、 再現性も良好であった。 又、 ダル'コ 5 —ス標準液の添加量を 20 ^ JS〜1 40 ^ ま で変化させたが第6 図 C , Dに示すよ うにグルコ ース濃度を一定にすると、 添加量 に関係な く一定の値を示した。
    [0030] 実施例 2
    [0031] 実施例 1 で用いた電極系の上部にグルコ ースォキシダーゼの i o みを担持したナイ 口 ン不織布を被覆し次にダルコ ースの標準液 を滴下して実施例 1 と同様に測定を行なった。 この系では、 電 子受容体と して空気中 よび試料液中の酸素を用いてお 、 グ ルコ ー スォキ シダーゼと反 feしてグル コ ース濃度に応じて生成 した過酸化水素を電極表面で酸化して酸化電流値を測定してい
    [0032] 1 5 る。 得られた電流値のピークは第5図の Bに示すように3
    [0033] までは直線性があつたが高濃度では飽和状態であつた。 これは 基質の濃度が高く なる と酸素の供給が追いつか いためと考え られる。 しかし、 基質が低濃度の場合は測定できた。
    [0034] 実施例 3
    [0035] 0 第了図は本発明の他の実施例であるダルコ ースセ ンサの模式 図である。 電極系の構成と しては、 実施例 1 に示 したよ うに測 定極と対極および参照極からなる 3電極系を用いれば安定に測 定できるが、 測定極と対極からなる 2電極系でも測定できる。 塩化ビニル樹脂からなる絶縁性の基板 2 6に白金を埋めこみ測 5 定極 2 7 と対極 2 8 と した。 電位を安定させる.ため、 対極 2 8 の面積は測定極 2 7の少な ぐ とも 2倍以上の面積にした。 この 電極系の上部に実施例 1 と同じようにグルコースォキシダーゼ 3 Oと フヱ リシアン化力リウム 3 1を担持したナイ口ン不織布2 9を被覆して ダルコ ース標準液を滴下し測定したところ、 再現性は実施例 1 5 よ ])少し悪く なるがダルコ ース濃度 500ψ,άί まで測定できた。
    [0036] 対極 2 8を白金のかわ ] 3に銀塩化銀（Ag/Ag Cja ) を用いたとこ ろ、 電位も安定し、 測定極 1 2 と同じ面積にしても再現性よく 測定できた。
    [0037] 実施例 4
    [0038] , Ο 第 S図は、 塩化ビニル樹脂よ なる絶綠性基板 3 2の上に白 金をスパッ タ法によ j 、 測定極 3 3 , 対極 3 4および参照極 35 を薄膜状に形成したものである。 次に、 これらの電極上に、 点 線で示す範囲を被覆する様に実施例 1 で示したと同様の酵素と 酸化型色素を担持したナイ 口 ン不織布を載せた、 以下実施例 1
    [0039] 1 5 と同様にグルコ ース標準液に対する応答を測定したところ、 第
    [0040] 1 図の電極と同様に良好な応答が得られた。 次に同じ濃度のグ ル コ ー ス標準液を用いて、 測定毎に電極とナイ 口 ン不織布を交 _換したところ、 非常に良好な再現性が得られた。 従って、 本実 施例のごと く 、 スパッ ク法あるいは、 蒸着法を用いて電極を作
    [0041] 20 製すれば、 同一の応答特性を有する任意の形状の電極を大量に 製造することができ、 この電極を酵素と酸化型色素を担持した 多孔体で被覆するこ とによ！） 、 使い棄て可能な高性能パイ ォセ ンサを提供する ことができる。
    [0042] 実施例 5
    [0043] 25 第 9図にグルコ ースセンサの一実施例の模式図を示す。 塩化 ビ-ル樹脂からるる絶縁性の基板 3 6に白金を埋め込み、 測定 極 3 ァ と対極 3 8および参照極 4 3 とする。 ·前記電極系を覆う よ うに、 ナイ ロ ン不織布 3 9を設置する。 このナイ ロ ン不銑布 3 9は、 実施例 1 と同様に酸化還元酵素と してグル コ ース才キ シダー ゼ 4 O と酸化還元酵素と共役する酸化型色素と してフ リ シアン化カ リ ウ ム 4 1 を、 溶解含浸後乾燥状態で担持してい る。 このナイ ロ ン不織布 3 9の上部に、 多孔性 （孔径 1 μ τη ) のポリ カ ー ボネ ー 卜から ¾る萨過層 4 2を設置する。
    [0044] このセンサに血液 （全血 ） を添加すると、 ^過層 4 2によ ]) 赤血球るどの大きな分子が^過され、 ナ イ ロ ン不織布 3 9から なる反応層において血液中のグルコ ー スが実施例 1 と同様に反 応し電極系においてダルコ — スの濃度が検知できた。 得られた 電流値は、 ダル コ ー スの標準液で測定して作った検量線によ ]Ρ 濃度が判定でき、 従来使用されている方式と比較してよい相関 性を示した。 酵素と酸化型色素からなる反応層および 過層は、 測定毎に交換したが、 標準液および血液のサンプル両方におい ては再現性は良好であった。 又、 血液の添加量を
    [0045] まで変化させたが、 酸化型色素及び酵素量が充分なため、 添加 量に関係 ¾ く一定の値を示した。
    [0046] 萨過層 4 2 と して、 ポリ カー ボネー トの多孔体を用いること に よ！？ 、 血液中の血球や粘性の物質があらか じめ^過でき、 電 極の汚れを少な く することができた。 ^過層がないと、 長期間 使用 している う ちに電極上に血球が付着し、 得られる電流値が 低下するため、 電極をアル コ ールで洗浄する必要があつたが、 ^過層に よ J 電極を水洗するだけで応答が再現性よ く保持でき
    [0047] • ^ CT JP84 00087
    [0048] - 8 - るよ うに つた。 また、 多孔体の孔径は約 3 以内のものが 上記目的に有効であった。 さらに、 ポリ 力 ボネー ト の多孔体 を界面活性剤として例えばボ リ エチレ ングリ コ ールアルキルフ X ニルェ —テル （商品名 ： ト リ ト ン： X )の 1 水溶液中に浸漬 5 後乾燥して使用すると、 血液の; T過がすみやかにな 9 、 再現性 がさらに向上した。 血液はかな 粘度があるため、 ^過速度が 遅いという問題点があつたが、 界面活性剤で処理した 過層を 用いることによ ] ^過がすみやかに すばや く均一に酵 素および色素と反応でき、 サンプル添加後 1 分程度という短時
    [0049] , ο 間に反応が完結した。 界面活性剤を使用し い場合は、 反応が 完結するまでに血液添加後 1 分 3 Ο秒程度必要とするので、 測 定の迅速化に大き 効果があった。
    [0050] 界面活性剤と しては、 前記の例の他に、 ポリ 才キシエチレン グ リ セリ ン S旨肪酸ェステル、 ポリ オキシエチ レ ンアルキルエ ー
    [0051] 1 5 テル、 ポ リ エチ レ ング リ コ ール脂肪酸エステル ¾ ども使用でき た。 界面活性剤によ 、 ^過層だけで く色素及び酵素も処理 しておく ことによ 、 沪過および浸漬速度が速く な 迅速に測 定できる よ うになった。
    [0052] 酸化型色素及び酵素よ ])なる反応層は、 試料液をすみやかに
    [0053] 20 吸収し酵素反応をおこなわせることができるよ うに、 親水性の 多孔体膜であることが望ま しい。 たとえば、 ナイ 口 ン不織布の 他に萨紙ゃパルプの不嶽布 ， セラ ミ ッ クの多孔体ある はガラ スの多孔体るどを用いると、 試料液が均一にすばやく浸透し再 現性も良好であった。 さらに、 上記多孔体膜において、 前記の
    [0054] 25 界面活性剤で処理したものは、 処理しるかったものよ ])試料液
    [0055] O PI の浸透がすみやかであ ] 、 測定の迅速化に効果があった萨過層 は電極上においても、 反応層の上部においても よ 。 液の浸透 は、 ^過層が反応層の下に設置した時が一番速く 反応時間も 短かかった。 しかし、 反応層の上部に^過層を設置すると、 先 5 に血液中の固体成分が^過できるので、 反応層において血球な どによる妨害がないため、 ス ム—ズに反応が進むという利点が あ 、 高精度であった。 過層と しては、 不織布、 化学繊維、 紙（ ^紙） な どが考えられるが、 血球の有形成分を萨別するに は約 2 ベ 3 以下の孔径を有するメ ンブラ ンフ ィ ルタを用い
    [0056] , ο るこ とによ ]9完全に血球をと 除く ことができた。 又メ ンブラ ンフ ィ ルタ一層に前記の不織布、 化学繊維、 紙などを積層 して 段階的に^過すること もできた。
    [0057] 上記においてグルコ ー スォキシダーゼと フ'ヱ リ シ ア ン化カ リ ゥムを各々別々のナイ 口 ン不織布に担持して積層すること もで
    [0058] 1 5 き、 それぞれ担持方法をかえる ことができた。 フ ェ リ シアン化 カ リ ゥムをナイ ロ ン不織布 3 9に担持する際フ エ リ シアン化力 リ ゥ ムの溶液をナイ 口 ン不織布に含浸後、 熱風乾燥する と、 室 温乾燥したものよ ] 非常に細かい結晶とな ] 、 液体にとけやす く った。 又、 フ エ リ シアン化力 リ ゥ ムの溶液を浸漬したナイ 0 ロ ン不織布を、 エタ ノ ー ルのよ う ¾水に対する溶解度の大きい 有機溶媒中に浸漬後真空乾燥すると、 さ らに細かい結晶を担持 することができた。 微粒化した状態で担持するこ とによ 血液 のよ うな高粘度の試料も 1 分以内に反応が完了し再現性も向上 した。 酵素は熱 ¾ どに弱いため、 上記有機溶媒中に含浸後室温 5 乾燥を行なった。 また、 酵素と酸化型色素の両方を一枚の多孔 4 00087
    [0059] — ϋ—
    [0060] 体に担持する場合には、 エタ ノ ール中に浸漬後真空乾燥すると 溶けやすい状態に担持できた。 又、 酵素は浸漬後グルタルアル デヒ ドによ ] 架橋して固定化することも可能で固定化によ 長 期安定に保存ができた。
    [0061] 実施例 6
    [0062] 実施例 5においては多孔体としてナイ 口ン不織布などの多孔 体膜を用いたが、 これ以外に S i 02などの無機物担体をブレス 成形して多孔体として使用することもできる。 S i 02を5 tzc で直径 7 画厚み 1 mmに加圧成型し、 グルコ ー スォキシダーゼと フ ェ リ シアン化力 リ ウ ムの水溶液を含浸後乾燥して用いると、 ナイ口ン不織布よ ]9血液の浸透が少し遅くるつたが、 ポリ力一 ボネー トの多孔体膜を同時に加圧成型できるため^過層と反応 層の一体成型が可能と 製造が簡易化できた。 さらに、 ダル コ ースォキシダーゼと フヱ リ シアン化カ リ ゥムを細かく粉砕混 合後 S i Osを少量加えて加圧成型することもできた。 血液によ j グルコ ースォキシダーゼとフ エ リ シアン化カ リ ゥ ムがすみや かに瘠け均一に混合するため非常に反応が迅速になつた。
    [0063] 実施例 7
    [0064] 実施例 5において、 界面活性剤で処理した^過層を用いて血 液を^過したが、 さらに抗凝血剤であるフ ッ化ナ ト リ ウム溶液 1 O cc を ^過層に含浸後乾燥して使用しこれ以外は実施例 5 と同様にしたところ、 凝血することなく血液がわずか 1 0秒 で^過できた。 そして測定も血液添加後 5 O秒という短い時間 で完了し測定の迅速化に大き ぐ貢献した。
    [0065] 抗凝血剤とじては、 フ ッ 化ナ ト リ ウムが安定で取扱いも簡易 ¾ため適しているカ 、 へパリ ンゃクェ ン酸ナ ト リ ゥ ム . ェチレ ンジア ミ ン四酢酸も血液泸過を迅速におこ ¾わせるのに有用で あった。
    [0066] 色素と しては、 上記実施例に用いたフ リ シアン化カ リ ゥ ム が安定に反応するので適しているが、 P —べンゾキノ ンを使え ば、 反応速度が早いので高速化に適している。又、 2 . 6 -ジク ロ ロ フ エ ノ ーノレイ ン ドフ エ ノ ーノレ 、 メ チ レンブノレ 、 フ エ ナジ ン メ ト サルフ ェ ー ト 、 /3 —ナフ ト キノ ン 4 ー ス ルホ ン酸力 リ ウ ム るども使用でき る。
    [0067] お、 上記実施例におけるセンサはグルコ ースに限らず、 了 ルコ ールセンサゃ コ レステ ロ 一ルセ ンサ ど、 酸化還元酵素の 関与する系に用いるこ とができる。 酸化還元酵素と してはグル コ ースォキシダーゼを用いたカ 、 他の酵素、 たとえばアルコ — ノレ才キシタ *ーゼ , キサンチン才キシダーゼ ， コ レステ ロ 一 ノレオ キシダ一ゼ等も用いられる。
    [0068] 産業上の利用可能性
    [0069] 本発明のバイ オセンサは、 種々 の生体試料液中の特定成分を 迅速に精度よ くかつ簡易に測定できるため、 臨床検査において その利用価値は非常に大きい。 ' .
    [0070] 國 O PI ■ ゝ、 」
    权利要求:
    Claims - 11— 請 求 の 範 囲
    1 . 絶緣性の基板に少な く とも測定極と対極からなる電極系を 設け、 酵素と電子受容体と試料液を反応させ、 前記反応に伴う 電気化学変化を前記電極系で検知し、 前記試料液の基質濃度を 測定するパイォセンサにおいて、 酸化還元酵素を含んだ多孔体 で前記電極系の露出面を覆い、 前記反応によ 還元された電子 受容体を電気化学的に前記電極系で検知し、 前記試料液の基質 濃度を測定することを特徵とするバイォセンサ。
    2， 請求の範囲第 1 項において、 前記多孔体は前記酸化還元酵 素と電子受容体を保持していることを特徵とするバィ 才センサ。
    3. 請求の範囲第 1 項において、 前記測定極は白金 ， 対極は白 金又は銀塩化銀からなることを特徵とするパイォセンサ。
    4 . 請求の範囲第 1 項において、 電極系が測定極 ， 対極および 参照極から構成されることを特徵とするパイォセンサ。
    5 . 請求の範囲第 1 項において、 前記多孔体が親水性の多孔体 膜であることを特徵とするバイオセンサ。
    6、 請求の範囲第 1 項において、 前記電子受容体は酸素である こ とを特徵とするバイ オセンサ。
    マ . 請求の範囲第 1 項において、 前記酵素はグルコースォキシ ダーゼ ， アル コ ー ルオシダーゼ ， キサンチンォキシダーゼ ， コ レステロ ールォキシダーゼの群の一種であることを特徵とする バイ オセンサ。
    8 . 請求の範囲第 1 項において、 前記電子受容体と して前記酸 化還元酵素と共役する酸化型色素を用いたことを特徵とするバ ィ ォセンサ。 •
    9 . 請求の範囲第 8項において、 前記酸化還元酵素と共役する 酸化型色素と して、 フ エ リ シアン化力 リ ゥム. ， p—べンゾキノ ン ， 2、 6 — ジク ロ ロ フ ヱ ノ ーノレ イ ン ドフ ヱ ノ 一ノレ ， メ チ レン ブル一 ， フ ヱ ナジンメ ト サルフ ヱ ー ト ， /9 —ナ フ ト キノ ン 4 — 5 スルホ ン酸カ リ ゥムのうちの 1 種を用いたバイ オセンサ。
    10 .請求の範囲第 8項において、 前記酸化還元酵素はダルコ一 ス才キシダ一ゼであ ])、 前記電子受容体はフ エ 口シアン化力 リ ゥ ムであることを特徵とするバイ オセンサ。
    11 . 請求'の範囲第 5項において、 前記多孔体膜に少なく とも酸 l O 化還元酵素が乾燥状態で担持されていることを特徴とするバイ 才センサ。
    12. 請求の範囲第5項において、 前記多孔体膜が 以下の 孔径を有するバイ オセンサ。
    13. 請求の範囲第 5項において、 前記多孔体膜が界面活性剤に 1 5 よ 処理されていることを特徵とするバイオセンサ。
    14. 請求の範囲第 5項において、 前記多孔体膜に抗凝血物質が 担持されていることを特徵とするバイォセンサ。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    申请号 | 申请日 | 专利标题
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    JP58132403A|JPH043500B2|1983-07-19|1983-07-19||DE19843483761| DE3483761D1|1983-03-11|1984-03-06|Biosensor.|
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